故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻...全部

巴里（汤姆·克鲁斯 Tom Cruise 饰）是隶属于美国航空公司的一名飞行员，长期遭受公司压榨的他被中情局特工蒙迪（多姆纳尔·格里森 Domhnall Gleeson 饰）招募，蒙迪将巴里派往南美洲，进行秘密的任务。某日，大毒枭巴布洛找到了巴里，命令巴里替他运送毒品至美国国境之内，碍于自己的身份和...全部